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孙金鹏、于晓教授团队揭示GPBAR偏好性配体差异调控非小细胞肺癌细胞恶性表型的新机制
2022-07-20 10:49 马丽娟  山大视点   (点击: )

7月16日,孙金鹏教授团队、于晓教授团队联合山东大学第二附属医院杜鲁涛教授、浙江大学张岩教授共同在PNAS杂志上(中科院JCR期刊一区,5年IF=12.291)在线发表了最新的研究成果“Structural basis and molecular mechanism of biased GPBAR signaling in regulating NSCLC cell growth via YAP activity”的研究论文。山东大学基础医学院杨帆教授,博士研究生马丽娟吴襄和浙江大学毛春友研究员为共同第一作者,孙金鹏教授、于晓教授、张鹏举教授、张岩教授和杜鲁涛教授为共同通讯作者,山东大学为第一作者单位和通讯作者单位。

作为“肝脏-胆汁酸-微生物-器官”轴的核心组分,G蛋白偶联胆汁酸受体 (G protein-coupled bile acid receptor, GPBAR) 不仅参与调控机体胆汁酸代谢、炎症反应、糖脂代谢等多种生命活动,而且与多种肿瘤的发生发展密切相关。但是目前GPBAR在非小细胞肺癌 (Non-small cell lung cancer, NSCLC) 中的作用及机制尚不清楚,尤其是不同配体驱动的GPBAR活化对NSCLC的调控作用国内外报道甚少。

前期,孙金鹏教授于晓教授研究团队系统地解析了GPBAR的配体识别激活机制,揭示了胆汁酸受体偏好性信号转导途径的结构基础,这些研究对理解胆汁酸与GPBAR的生理功能,以及靶向该受体的新药研发起到了推动作用 (Nature 2020)。延续以上工作,在本研究中,研究团队进一步揭示了INT-777和R399驱动的GPBAR偏好性信号转导 (Gs vs. β-arrestin) 差异性调控YAP活性,从而影响NSCLC恶性表型的分子机制,解析了R399激活GPBAR偏好β-arrestin 1的结构基础,为开发高效低毒的GPBAR靶向药物提供重要线索和思路。

图1 INT-777和R399通过偏好性信号转导双向调控YAP通路和NSCLC细胞恶性表型

孙金鹏教授团队主要从事膜受体G蛋白偶联受体 (GPCR) 的相关研究,聚焦于GPCR功能多样的细胞机制以及针对GPCR的药物发展,发展了Arrestin所介导的GPCR偏向性信号转导的药理学理论,创新性地提出了GPCR磷酸化编码的“笛子模型”(Nature Commun 2015,2021, PNAS 2021),进一步揭示了磷酸化编码别构调控SH3蛋白的多聚脯氨酸码头分选及别构建调控机制 (Nature Chem Biol 2018; Nat. Commun 2021),以及证明了配体依赖的受体7次跨膜核心对Arrestin功能的指导 (Nature Commun 2020,Faculty 1000专题评论);阐明了多个GPCRs对胰岛功能,糖代谢和体外组织再造的调控作用,为进一步靶向GPCR偏向性信号途径的药物设计提供了指导 (Biol Psychiatry 2017,Diabetologia 2014,Br J Pharmacol 2015);阐明了快乐激素多巴胺受体以及肝肠轴枢纽胆汁酸受体识别其内源性配体,以及偏好性信号转导的结构基础以及痒觉感知的分子机制 (Nature 2020,2021a,2021b,Nature 2022b, Cell 2021) 等。

于晓教授团队长期聚焦于胰岛稳态的作用及调节机制,阐明了跨膜信号转导对胰岛β细胞分泌功能及胰岛稳态的精确调控机制,包括GPCR下游偏好性信号途径和第二信使的信号时序等(Cell Metabolism 2022, Nature 2020,EMBO Reports 2021,eLife 2018,Nature Commun 2021);揭示了胰岛中δ-β细胞环路在胰岛稳态维持中的重要作用(J Clin Invest. 2017,Cell Discov. 2020,Cell Death Dis. 2018);开发了选择性调节G蛋白偶联受体和PEST磷酸酶亚家族活力来对胰岛稳态失衡发展新的干预策略(Cell 2021,PNAS 2021,Cell Research 2014,Cell Reports 2016)等。

文章链接https://doi.org/10.1073/pnas.2117054119

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